A longevity új korszaka: öregedésmodellek, rapamicin-vizsgálatok és biológiai órák
Brian Kennedy longevity-kutató Peter Attiával arról beszélget, mi hajtja valójában az öregedést: egy lassú, közel lineáris károsodás-felhalmozódás, és fölé rajzolódva egy gyorsabb ingadozás, amit az életmód és bizonyos molekulák tényleg elmozdítanak. Érvelése szerint a mai eszközök főként ezt az ingadozást javítják — ez öt-tíz plusz egészséges év —, a maximális élettartam megmozdításához viszont egészen más felfedezések kellenének. Útközben szó esik rapamicinről, alfa-ketoglutarátról, urolitin A-ról, spermidinről, és arról, miért ver rá egy klinikai kémiai óra a metilációs órákra.
Áttekintés
Brian Kennedy, a Buck Institute egykori vezetője, ma egy nagy szingapúri öregedéskutatási program élén olyan kutatási láncot ír le, amely élesztőtől és fonálférgektől a killifisen és egereken át emberi klinikai vizsgálatokig fut: ha egy beavatkozás egymilliárd évnyi evolúciós távolságon át működik, nagyobb eséllyel működik emberben is. Vitatja az öregedés hallmarkjainak népszerű olvasatát: ezek kimenetek és leolvasások, nem tizenkét külön kapcsoló, amit egyenként meg lehet javítani — hiszen egyetlen beavatkozás, például a rapamicin, szinte mindegyiket elmozdítja.
Az általa kedvelt kép egy homeosztatikus hálózat, amely a fiatal testet mély egészség-völgyben tartja, körülötte pedig a rugalmasság dombjai a károsodás halmozódásával fokozatosan ellaposodnak. Ez a modell hidat ver a lineárisnak látszó károsodás és a Gompertz-féle exponenciális halálozási görbe közé. Az egyenes vonal fölé egy ingadozás rajzolódik, amely azt tükrözi, mennyire működik jól valaki az aktuális károsodási szintjén — és Kennedy gyanúja szerint az alvás, a mozgás, a táplálkozás és a legtöbb kiegészítő éppen ezt mozgatja.
Részletezi a szingapúri, hat hónapos rapamicin-vizsgálatot 40 és 60 év közötti felnőtteken, a már lezárt, placebokontrollos, nyújtott felszívódású alfa-ketoglutarát-vizsgálatot, valamint a még publikálatlan urolitin A-egérkísérletet, amely a hím állatoknál látványosan csökkentette a törékenységet.
A mérésről nyíltan beszél: több első generációs metilációs óra rosszabbul jelzi előre a halálozást, mint egy útlevél, míg a mintegy ötven rutinmarkerből épített klinikai kémiai óra lekörözi őket — és ami a legfontosabb, olyan dolgokra mutat rá, amelyekkel egy orvos ténylegesen kezdeni tud valamit. A beszélgetés a beavatkozások kombinálásával, a hosszú életű mutánsok alkalmassági árával és azzal a figyelmeztetéssel zárul, hogy húsz szer egyszerre olyan, mint húsz festéket összekeverni.
Kulcsmondatok
5Minden élettartamot növelő beavatkozás csökkenti a krónikus gyulladást — vagy majdnem mindegyik.
Az egészséges öregedés a homeosztázis fenntartásáról szól: egy válaszkész hálózatról, ami egyensúlyban tart. És ez a hálózat rendkívül alakítható.
Ha mindenkinek tudunk adni öt vagy tíz plusz egészséges évet, az önmagában óriási áttörés az orvoslásban.
Néhány első generációs óra rosszabb, mint a kronológiai kor. Az útleveled pontosabban jelzi előre a halálozást, mint ők.
Ha húsz tablettát szedsz, az olyan, mintha húsz színt kevernél össze. Valami csúnya szürkét fogsz kapni.
Kulcsgondolatok
9Az öregedésnek máig nincs elfogadott definíciója
Évtizednyi konferencia sem hozott működőképes meghatározást, ezért segített Kennedy megszervezni az első nemzetközi találkozót az öregedés fizikájáról. A tétje az, hogy a választ végül egyenletekben kell megírni: a biológus intuíciót hoz, a modellező fizikai alapelveket.
A hallmarkok kimenetek, nem tizenkét külön kapcsoló
Mivel egyetlen beavatkozás, mint a rapamicin, szinte az összes hallmarkot egyszerre mozdítja el, Kennedy ezeket egy mögöttes hálózat leolvasásainak tekinti, nem független okoknak. Az az elképzelés, hogy javítsuk ki mind a tizenkettőt és örökké élünk, szerinte egyszerűen téves.
A dinamikus tartomány helyreállítása, nem az útvonalak kikapcsolása
Az öregedéssel az mTOR alapszintje kúszik felfelé, így az útvonal már nem kapcsolható ki teljesen. A cél nem egy szuperfiziológiás változtatás, hanem a fiatalos be-ki ritmus visszaadása: az mTOR sebnél, fertőzésnél vagy egy nagy étkezés után legyen bekapcsolva, egyébként kikapcsolva.
Az egészség völgyei és a lapuló rugalmassági dombok
Fiatalon mély völgyben ülsz, és szinte bármit teszel, visszahúz az egészség. Az évekkel a környező dombok ellaposodnak, így egy vírusfertőzés vagy egy esés át tud lökni egy olyan hibaállapotba, ahonnan már nem tudsz visszakapaszkodni.
Lineáris károsodás, exponenciális halálozás
A nagy adathalmazok szerint a károsodás nagyjából lineárisan gyűlik, a halálozás viszont exponenciálisan nő. A lapuló dombok összebékítik a kettőt: a domb magasságának lineáris csökkenése exponenciálisan növeli az átbillenés esélyét.
A beavatkozások többsége az ingadozást mozgatja
A biológiai órákban egy második komponens ingadozik az emelkedő károsodás-vonal körül, és azt mutatja, mennyire működsz jól az aktuális károsodási szinteden. Ez magyarázza, miért nézhet ki két ötvenéves évtizedekre egymástól — és miért dolgozunk ma inkább a széleken.
Hat hónapos rapamicin-vizsgálat egészséges felnőtteken
Nagyjából 150-200 résztvevő, 40 és 60 év között, diagnosztizált betegség nélkül, heti egyszer körülbelül öt milligrammot szed fél éven át. A mérések között órák, gyulladásos citokinpanelek, pulzushullám-sebesség, DEXA, erő és kogníció szerepel — Attia nyíltan kételkedik abban, hogy fél év alatt a legtöbben jelet lehet látni.
Alfa-ketoglutarát, urolitin A és spermidin egerekben
A nyújtott felszívódású alfa-ketoglutarát szerény élettartam-növekedést, de látványos törékenység-csökkenést hozott egerekben; a publikálatlan urolitin A-munka a hímeknél erősen csökkentette a törékenységet, a nőstényeknél nem; a spermidin a magas zsírtartalmú étrend okozta anyagcserezavart is tompította, és élettartamot is növelt egy erre nem tervezett kísérletben.
Klinikai kémiai óra, amire lehet lépni
A NHANES-adatokból, mintegy ötven rutinmarkerből építve jobban jelzi előre a halálozást, mint a metilációs órák vagy a kardiovaszkuláris rizikópontszámok. Az igazi előnye, hogy a főkomponensei kezelhető dolgokra mutatnak — vérzsírok, vérnyomás, anyagcsere-markerek —, nem egy értelmezhetetlen számra.
Gyakorlati tanulságok
6- 1
A kereskedelmi biológiaikor-teszteket kezeld fenntartással 1:12:00
Négy vezető fogyasztói tesztet ugyanabban a pillanatban duplikátumban elvégezve nemcsak egymással, gyakran önmagukkal sem egyeztek. A neten vásárolt számot inkább szórakozásnak tekintsd, mint az öregedésed mérésének.
- 2
Az adott állapotod legjobb változatát célozd 1:00:30
A 150 év hajszolása helyett a reális — és így is figyelemre méltó — cél hét-tíz plusz év sokkal jobb minőségben. Az alvás, az edzés, a táplálkozás és a körültekintő orvosi követés mozgatja ezt az ingadozást.
- 3
Egyszerre egy dolgot adj hozzá, és mérj körülötte 2:04:20
Kennedy egyetlen szert ad egy stabil alaphoz, mér előtte és utána, majd elveszi. Húsz egyidejű változtatás után képtelenség megmondani, mi segített, mi nem csinált semmit, és mi ütötte ki a másikat.
- 4
Az izomtömeg és az erőnlét a legnagyobb tőkeáttétel 1:56:40
Az alacsony erő, kevés izomtömeg és gyenge kardiorespiratorikus fittség kockázati mutatói sok ismert rizikófaktort felülmúlnak. Kennedy, aki egész életében futott, pontosan ezért kezdett komoly ellenállásos edzésbe.
- 5
Az időzítés annyit számíthat, mint maga a molekula 1:41:00
Kennedy a rapamicin bevétele utáni huszonnégy órában rosszabb futásokat, három-négy nappal később viszont jobb edzéseket tapasztal — összhangban azzal, hogy az útvonalnak elérhetőnek kell lennie a mozgás körül. Ha valamit hetente szedsz, nézd meg, hova esnek a legkeményebb edzéseid.
- 6
A hormonpótlás körüli beszélgetést érdemes újranyitni 1:58:20
Kennedy szerint nem az a kérdés, hogy egy nő fontolóra vegye-e a hormonpótlást, hanem hogy van-e ok, amiért ne — és megdöbbentőnek tartja, milyen alacsony az elterjedtsége világszerte. Ezt a beszélgetést a saját orvosoddal érdemes rendesen lefolytatni.
Témák & fejezetek
16A kérdések, amelyek keretezik a területet
Lassítható, megállítható vagy visszafordítható-e az öregedés, és mi számítana bizonyítéknak? Nyitókép rapamicinről, gyulladásról és a meredekség meghajlításáról.
A Buck Institute évei
Kennedy az első, kizárólag az öregedésnek szentelt intézet vezetéséről, a szűkös finanszírozás időszakáról és a területet felépítő kutatókról.
A 2017-2018-as fordulópont
Miért fedezte fel hirtelen a filantrópia és a Szilícium-völgy a longevityt, és hogyan fékezte a korábbi felfújt ciklus a befektetői bizalmat.
Szingapúr és a fajokon átívelő lánc
Élesztő, fonálféreg, muslica, killifish, egér és ember egyetlen programban: a beavatkozások evolúciós távolságokon átívelő validálása, mielőtt klinikára kerülnének.
Mi okozza valójában az öregedést?
A definíció hiánya, az első konferencia az öregedés fizikájáról, és a remény, hogy a modellezők megadják, amit a biológiai intuíció nem tud.
Hallmarkok, pillérek és a hálózati szemlélet
Miért látja Kennedy a hallmarkokat egyetlen homeosztatikus hálózat összekapcsolt kimeneteinek, és miért maradt megoldatlan az ok-okozati rangsoruk.
A gyulladás mint visszatérő jel
Minden új óra és szinte minden élettartamot növelő beavatkozás a krónikus gyulladáshoz vezet vissza: leolvasás, hajtóerő, vagy mindkettő.
Az mTOR az élesztőtől az emberig
A teljes genomot lefedő élesztőszűrés, a felfedezett tápanyagérzékelő kináz, és a felkúszó alapszint, amely felőrli a fiatalos dinamikus tartományt.
Rapamicin: a Húsvét-szigettől a geroprotekcióig
Hogyan lett egy gombaellenes anyagból immunszuppresszáns, miért más történet a heti, alacsony völgyszintre épülő adagolás, és miért maradt a kismolekulák aranystandardja.
Rugalmasság, völgyek és hibaállapotok
Az öregedés dinamikus rendszerként, miért marad ötven másik domb, ha egyetlen betegséget kezelünk, és hogy mik is valójában ezek a dombok.
Az epigenetikai újraprogramozás gondolatkísérlete
Mi történik, ha az egyik ikertestvér epigenomját húszéves állapotba állítjuk vissza? Kennedy nincs meggyőzve az epigenom elsőbbségéről a DNS-károsodással és a mitokondriális változásokkal szemben.
Mely betegségek a leginkább elkerülhetetlenek
A szív- és érrendszeri, illetve anyagcsere-betegségek a legjobban megelőzhetők, a rák a legmakacsabb, a demencia a legbizonytalanabb — és mindegyikben alábecsültük az immunrendszer szerepét.
A szingapúri rapamicin-vizsgálat felépítése
Adagolás, résztvevők, mért végpontok, egy ilyen vizsgálat költsége, és őszinte bizonytalanság abban, elég-e hat hónap.
AKG, urolitin A, spermidin és NAD
Hogyan kerülnek természetes anyagok a láncba, mit mutattak a törékenységi eredmények egerekben, a nyelv alatti NAD, és egy kutató saját, egyszemélyes edzésmegfigyelései.
Órák, amiket egy klinikus is használni tud
Miért teljesít több metilációs óra rosszabbul egy útlevélnél, hogyan veri meg őket a klinikai kémiai óra a NHANES-adatokon, és miért fontosabb a cselekvésre válthatóság, mint maga a szám.
Beavatkozások kombinálása és a biztonság
Alkalmassági árak, egymást kioltó hatások, külföldön kínált, nem validált gén- és őssejtterápiák, és az érv amellett, hogy a tudomány álljon szóba a longevity-klinikákkal.