Az ötödik lovas: hogyan hajtja az öregedést az anyagcsere és az immunrendszer
Peter Attia és Eric Verdin, a Buck Institute elnöke amellett érvel, hogy két elosztott rendszer — az immunrendszer és a központi idegrendszer — szabhatja meg az öregedés tempóját, az anyagcsere pedig főként azon keresztül számít, hogy milyen üzemanyagot égetsz és milyen élesen szökik meg az inzulinod. Végigveszik a NAD biológiáját, a CD38 okozta szivárgást, az NMN- és NR-pótlás valódi kockázatait, a rapamicinnél az adag és a gyakoriság különbségét, és hogy miért maradnak az öregedési órák egyelőre kutatási eszközök.
Áttekintés
Ez a hosszú beszélgetés Peter Attiát ülteti egy asztalhoz Eric Verdin immunológussal, a Buck Institute elnökével, akinek laborja a virológiától és az epigenetikától jutott el az öregedésbiológiáig. Verdin szerint az immunrendszer és a központi idegrendszer szabja meg az öregedés tempóját, mert mindkettő az egész testben szét van osztva: a bennük keletkező kár mindenhová továbbgyűrűzik. Az anyagcserénél a központi változó szerinte az üzemanyag-hasznosítás: a ketonok égnek a legtisztábban, utánuk a zsírsavak, a glükóz pedig a legpiszkosabb, jórészt a gyorsan felszívódó szénhidrát kiváltotta inzulinválasz miatt.
Mindketten vitatják a normáltartományok kultúráját: az átlagos vércukornál és a vérnyomásnál élettani határokon belül általában az alacsonyabb a jobb. Verdin megosztja a saját GLP-1-kísérletét is, amelyben a HbA1c nagyjából 5,5-ről 5,0-ra csökkent izomvesztés nélkül, és elmondja, miért hagyta abba a rapamicint, amikor semmilyen mérhető változást nem látott. Az immunológiai rész a veleszületett és a szerzett védekezést, a 70 év fölött meredeken romló oltási választ, a csecsemőmirigy visszafejlődését és a növekedési hormonos kísérleteket járja körül.
A NAD-blokk szokatlanul őszinte: a NAD főleg azért csökken, mert a CD38 fogyasztása nő, és a puszta NMN- vagy NR-pótlás inkább gyorsíthatja a szivárgást, emelheti a homociszteint és táplálhatja a gyulladásos jelzéseket. Az adás az öregedési órákkal zárul: miért mondanak ellent egymásnak, hogyan zavarja meg őket a vér összetétele, és miért lehet a szervspecifikus proteomikai óra az igazán érdekes folytatás.
Kulcsmondatok
5Két szerv van, amely megszabja az öregedésed tempóját: a központi idegrendszer és az immunrendszer.
Meggyőződésem, hogy az üzemanyag-hasznosításról van szó. A ketonok valószínűleg a legtisztább üzemanyag.
Igazából hozzá kellett volna tennem egy ötödik lovast: az immunegészséget.
Ma egyetlen mélyen öregedésgátló beavatkozásunk van, és ez a fizikai aktivitás minden formájában.
A betegellátásban még nem érettek. Ezek kutatási eszközök.
Kulcsgondolatok
9Az elosztott szervek diktálják a tempót
Az immunrendszer és a központi idegrendszer minden szövetet elér, így a hanyatlásuk kifelé sugárzik. Állatkísérletek szerint önmagában az immunrendszer sérülése is szeneszcenciát indíthat az egész szervezetben.
Az üzemanyagok rangsora
A béta-hidroxi-butirát ég a legtisztábban, utána a zsírsavak, a glükóz pedig a legpiszkosabb — részben mert a citoplazmában is termel energiát, részben a gyors szénhidrát kiváltotta inzulin miatt. A hosszú élettartam szempontjából ígéretes hatóanyagok teljesen eltérő mechanizmusokon át mind a glükóz-anyagcserénél kötnek ki.
A csúcsok többet számítanak az átlagnál
A HbA1c-vel mért átlagos vércukor előre jelzi a szövődményeket, de a glükóz- és inzulincsúcsok intenzitása még többet nyomhat a latban. A folyamatos vércukormérés itt tanulóeszközként jelenik meg: azt mutatja meg, téged személy szerint mi lő ki.
A normáltartomány nem azonos az optimálissal
Cukorbetegség nélkül az alacsonyabb átlagos vércukor együtt jár az alacsonyabb összhalálozással, látható alsó küszöb nélkül, a vérnyomáscélokat pedig néhány évente lejjebb viszik. Mindketten arra figyelmeztetnek, hogy a betegségszűrésre készült referenciatartományokat sokan egészségcélként olvassák.
Miért gyengül az oltási válasz a korral
A szerzett immunitás a csecsemőmirigy által termelt naiv T-sejtekre épül, ez a szerv viszont a középkor után nagyrészt zsírrá alakul. Az oltásra adott válasz aránya 70 fölött meredeken esik, ami a fertőzést valódi élettartam-kérdéssé teszi.
Rapamicin: az adag és a ritmus a lényeg
A folyamatos, magasabb adag immunszuppresszív; a heti lökésadagot épp azért vezették be, hogy megmaradjon az előny, de csökkenjenek a mellékhatások. Egy meghatározó vizsgálatban idősebb felnőtteknél a heti lökésadag javította az oltásra adott választ — pont az ellenkezőjét annak, amit egy immunszuppresszívtől várnánk.
A NAD azért fogy, mert nő a fogyasztása
A CD38 enzim szintje a korral minden szövetben emelkedik, és hasítja a NAD-ot; az enzim nélküli állatokban a NAD egyszerűen nem csökken, és az élettartam érdemben nő. Az újrahasznosító útvonal olyan intenzív, hogy blokkolása órák alatt nullára viszi a sejt NAD-szintjét.
Csöpögő mosdókagylót tölteni
Mivel a CD38 az NMN-t is hasítja, a prekurzorok pótlása inkább gyorsíthatja a forgást, mint pótolná a hiányt — Verdin saját homociszteinje napi egy gramm NMN mellett hétről tizenötre emelkedett, és hónapokkal az abbahagyás után rendeződött. Arra is felhívja a figyelmet, hogy a NAD-szint táplálja a szeneszcens sejtek gyulladásos kiválasztását.
Az órák a vért mérik, nem feltétlenül téged
A vér sejtpopulációk százainak változó keveréke, amelyek epigenetikai kora két évtizeddel is eltérhet, így az arányok elmozdulása fiatalodásnak vagy gyorsult öregedésnek látszhat. Az ilyen differenciálódási jeleket kiszűrő óra már nem reagál a fertőzésre, a szervspecifikus proteomikai órák pedig klinikailag hasznosabbnak bizonyulhatnak.
Gyakorlati tanulságok
7- 1
A mozgás az alap, nem kiegészítő 36:00
Mindketten egyetértenek: az öregedés lassítására a legerősebb bizonyíték továbbra is a rendszeres, sokféle fizikai aktivitás. Ezt érdemes optimalizálni, mielőtt bármi egzotikusabb kerülne rá.
- 2
Edzd azt a mitokondriumot, amit meg akarsz tartani 38:00
A tartós, alacsonyabb intenzitású aerob munka a klasszikus módja a zsíroxidáció maximalizálásának, és a feltételezés szerint a mitokondriumok egészségének is. Ez mechanizmusként hihető, de nem bizonyított.
- 3
A csúcsokat simítsd, ne a szénhidrátot töröld 50:00
Verdin kifejezetten nem híve a nagyon alacsony szénhidráttartalmú étrendnek: a hosszú ketogén szakaszokat gyakorlatiatlannak és társasági szempontból elszigetelőnek nevezi. A cél a csúcsok mérséklése, nem egy makrotápanyag kiiktatása.
- 4
A testzsírszázalék és a zsigeri zsír többet ér a BMI-nél 1:10:00
A BMI populációs szinten hasznos, egyénileg nem: Verdin a túlsúly határán van 11 százalék testzsírral. A valódi jelet a zsigeri zsír és a cukorterhelés adja.
- 5
Ha NAD-prekurzort használsz, kövesd a homociszteint 2:18:00
A felesleges nikotinamid metilációs útvonala az egyszénatomos ciklusból meríthet, és ez Verdin saját laborleletén mérhető emelkedésként jelent meg. Bármilyen kísérletezés mellé érdemes mérést tenni, nem feltételezést.
- 6
Az intravénás NAD-dal legyél szkeptikus 3:16:00
A NAD alig van jelen a plazmában, és a máj nagyrészt nikotinamiddá hasítja, ami olcsó és könnyen elérhető vegyület. A drága infúzió mögött kevés mechanisztikus érv áll.
- 7
Fuss el a teszttől, amely a saját gyógymódját is árulja 3:42:00
Mindketten figyelmeztetnek a cégekre, amelyek egy nem validált markert adnak el, majd ugyanabban a mondatban a rá való étrend-kiegészítőt is. Csak akkor kérj egy vizsgálatot, ha előre tudod, hogyan változtatna az eredmény azon, amit csinálsz.
Témák & fejezetek
15Nyitás és az út az öregedésbiológiáig
Előbb ízelítő a témákból — az immunegészség mint kimaradt krónikus kockázat, az üzemanyag minősége és a NAD-rejtvény —, majd Verdin végigveszi útját a belga orvosi egyetemtől a Harvardig, a diabéteszkutatáson és a HIV-virológián át az epigenetikai szabályozókig, amelyek a laborját az öregedés felé fordították.
A két tempót szabó szerv
Miért kormányozhatja az immunrendszer és a központi idegrendszer az öregedés ütemét, és hol illeszkedik ebbe a képbe az érbelhártya és a barrierfunkció.
Az oxidatív stressz újragondolva
Elektronszivárgás a légzési láncban, miért buktak el az általános antioxidánsok a vizsgálatokban, és a helyspecifikus gátlószerek túl korán abbahagyott kutatása.
Üzemanyag-hasznosítás és a tisztaság rangsora
Ketonok, zsírsavak, laktát és glükóz mint szubsztrátok összevetése, és hogy a hosszú élettartamhoz köthető vegyületek miért futnak össze a glükóz-anyagcserénél.
Inzulin, csúcsok és GLP-1
Az inzulin mint kulcsváltozó, az endogén és az exogén GLP-1 különbsége, és a nyitott kérdés, mi történik étkezés utáni inzulinnal ezeken a szereken.
Tartományok kontra optimum
Verdin önkísérletének eredményei, az érv, hogy az alacsonyabb átlagos vércukor és vérnyomás általában jobb, és a J-görbe fenntartása.
Testzsír, zsigeri zsír és metabolikus egészség
Miért félrevezető a BMI egyéni szinten, kitart-e évtizedeken át a metabolikusan egészséges túlsúly, és milyen biokémiai alternatívák léteznek a BMI helyett.
Az immunegészség mint krónikus kockázat
Attia ötödik lovasa, az idősebbeknél légúti fertőzéseknél látott halálozási szakadék, és hogy az immunológia és az öregedéskutatás miért beszél alig közös nyelvet.
Veleszületett, szerzett és immunmemória
Hogyan működik a két védelmi vonal, hogyan alakulnak ki a memóriasejtek fertőzés vagy oltás után, és miért gyengül ez a gépezet a korral.
Csecsemőmirigy, növekedési hormon és regeneráció
A csecsemőmirigy visszafejlődése a középkor után, a naiv T-sejtek visszaépítésére tett kísérletek, és Verdin óvatosságának okai a növekedési hormonnal kapcsolatban.
Rapamicin: adag, gyakoriság és az egérprobléma
Miért más a heti lökésadag, mint a napi immunszuppresszív adagolás, mit mutatott az oltási válasz vizsgálata idősebbeknél, és hol vannak a laboregerekből való következtetés határai.
Szirtuinok, NAD és a CD38-szivárgás
Mit csinál a NAD több száz enzimben, miért működnek a szirtuinok NAD-érzékelőként, és milyen bizonyíték szól amellett, hogy a CD38 hajtja a korral járó csökkenést.
NMN, NR és a pótlás korlátai
Hogyan táplálják a prekurzorok ugyanazt a körforgást, milyen homociszteinjelet látott Verdin saját magán, és mik a nyitott kérdések a szeneszcens sejtek és a daganatbiológia felől.
IL-11, krónikus gyulladás és az egyensúly
Egy gyulladásos jel blokkolása meghosszabbította az egerek életét, de az immunrendszer kényes egyensúly a túl kevés és a túl sok válasz között.
Öregedési órák és ami utánuk jön
Miért mondanak ellent egymásnak, hogyan zavarja meg őket a vér összetétele, miért vonzó az öregedés ütemét mérni, és merre tart a proteomikai és szervspecifikus órák világa.