Les 4 molécules de la longévité : ce que révèle l'étude des centenaires
Le docteur Nir Barzilai étudie les personnes qui atteignent cent ans et constate qu'elles ne vivent pas plus longtemps malades : elles restent en bonne santé bien plus longtemps et ne sont souffrantes que dans les dernières semaines de leur vie. Il explique pourquoi la biologie du vieillissement elle-même constitue la cible et détaille le cadre en quatre conditions que son équipe utilise pour noter les composés potentiellement géroprotecteurs.
Aperçu
Nir Barzilai a fondé l'Institute for Aging Research au Albert Einstein College of Medicine et étudie depuis des décennies les centenaires et leurs familles. Son observation centrale est la compression de la morbidité : les centenaires développent les mêmes maladies que tout le monde, environ trente ans plus tard, et ne sont généralement malades que cinq à huit semaines en fin de vie. Près d'un tiers des plus de cent ans n'a aucune maladie diagnostiquée ni traitement.
Il y voit non pas un évitement des maladies mais un vieillissement lent, en partie héréditaire : les enfants de centenaires présentent un âge biologique inférieur d'environ huit ans, moitié moins de déclin cognitif, moitié moins de maladie cardiovasculaire et moitié moins de mortalité que leurs pairs. Les études familiales mènent à une biologie concrète, notamment les gènes lipidiques CETP et ApoC3 et une signalisation réduite de l'hormone de croissance et de l'IGF-1, illustration de la pléiotropie antagoniste : ce qui aide à grandir jeune peut se retourner après cinquante ans.
Pour distinguer les composés agissant réellement sur le vieillissement de ceux qui traitent une seule maladie, son groupe utilise une échelle en douze points fondée sur quatre conditions : modifier les marqueurs du vieillissement dans les cellules, allonger la vie et la santé chez des animaux déjà âgés, prévenir plusieurs maladies sans lien entre elles dans des études humaines et réduire la mortalité globale plutôt que spécifique.
Quatre composés déjà approuvés atteignent onze ou douze points : la metformine, les inhibiteurs de SGLT2, les agonistes du GLP-1 et les bisphosphonates comme l'acide zolédronique. Il reste prudent sur les limites : aucun standard n'existe encore sur qui devrait prendre quoi et quand, les combinaisons peuvent aller trop loin, et tout composé efficace comporte des contreparties, comme cette patiente qui a perdu vingt-trois kilos et son diabète mais aussi du muscle dont elle ne pouvait se passer. Un financement de huit millions de dollars avec Dan Belsky cherche désormais quels marqueurs bougent réellement.
Phrases clés
5Ils sont malades très peu de temps en fin de vie, généralement des semaines.
C'est la biologie du vieillissement qui provoque la maladie, et nous cherchons à intervenir sur le vieillissement avant qu'elle n'arrive.
Les quatre médecins qui m'ont dit d'arrêter de fumer sont morts.
Les enfants de centenaires ont un âge biologique inférieur de huit ans.
Quel est le meilleur moyen pour qu'une souris atteigne sa longévité maximale ? La réponse est la restriction calorique.
Idées clés
9La compression de la morbidité est le vrai objectif
Les centenaires ne passent pas quarante ans malades. Leur maladie se concentre sur environ cinq à huit semaines, et près de trente pour cent des plus de cent ans n'ont aucun diagnostic.
Les mêmes maladies, trente ans plus tard
Une étude allemande sur les décès à domicile concluait que les centenaires n'ont rien de spécial puisqu'ils meurent des mêmes causes. Barzilai lit l'inverse : mêmes maladies, calendrier différent.
Pourquoi une statine n'est pas un composé de longévité
Les statines comptent en cardiologie mais n'allongent pas la vie chez l'animal et ne modifient pas les marqueurs du vieillissement. Prévenir une maladie revient à rencontrer la suivante.
Gènes et environnement sont une interaction
Que la part héréditaire soit de vingt ou de cinquante pour cent change peu, car les deux agissent ensemble. Comprendre la part génétique sert surtout à savoir où soutenir l'environnement.
Les centenaires n'ont pas suivi les conseils de santé
Comparés aux données NHANES III, près de la moitié étaient en surpoids, la moitié fumaient, la moitié bougeaient peu et presque aucun n'était végétarien. Leur résultat ne vient pas d'habitudes exemplaires.
La longévité exceptionnelle se concentre dans les familles
Deux parents centenaires sont associés à environ vingt-quatre pour cent d'années en plus que l'espérance de vie locale, un seul parent à treize pour cent, et la troisième génération conserve sept pour cent.
Des variantes lipidiques rares devenues cibles
Deux gènes surreprésentés chez les centenaires, CETP et ApoC3, donnaient des profils favorables de cholestérol et de triglycérides. Leurs porteurs atteignant cent ans, ces voies ont été jugées sûres à cibler.
Le signal de croissance qui s'inverse après cinquante ans
Environ soixante pour cent de ses centenaires portent des variations réduisant la signalisation de l'hormone de croissance et de l'IGF-1. Les données UK Biobank suggèrent une protection jeune puis un renversement.
Une échelle en douze points, quatre conditions
Deux précliniques : modifier les marqueurs du vieillissement dans les cellules et allonger vie et santé chez des animaux déjà âgés. Deux cliniques : prévenir plusieurs maladies distinctes et réduire la mortalité globale.
Enseignements pratiques
6- 1
Viser les années en bonne santé 5:00
L'objectif affiché est de rester bien portant le plus longtemps possible, la longévité venant comme effet secondaire et non l'inverse.
- 2
Optimiser plutôt que maximiser 16:30
Activité, alimentation, sommeil et lien social ont des bases biologiques, et le mot de Barzilai est optimiser : deux séances par semaine peuvent devenir trois, le haut du corps peut s'ajouter, sans excès.
- 3
La restriction calorique reste la référence 47:00
Chez la souris elle apporte environ quarante pour cent de vie en plus, bien au-delà de la plupart des composés. D'où les efforts pour trouver quelque chose de tenable pour les humains.
- 4
Le repositionnement est déjà courant 50:00
La metformine sert bien au-delà du diabète, et chacun des quatre composés les mieux notés s'est révélé utile dans des situations pour lesquelles il n'avait jamais été développé.
- 5
Regarder quels marqueurs bougent 56:00
Un âge biologique qui ne répond jamais à rien sert peu. Le but de la recherche est de savoir quels marqueurs se déplacent après trois mois de changement.
- 6
Toute option efficace a ses contreparties 58:20
Le muscle diminue avec le poids, et une patiente ayant perdu vingt-trois kilos et son diabète ne pouvait plus se lever de sa chaise. Mouvement et masse musculaire méritent attention, avec un professionnel qualifié.
Sujets et chapitres
15Pourquoi les centenaires comptent
Le cadre d'ouverture : ceux qui atteignent cent ans vivent plus longtemps, en meilleure santé, et partent vite - sur la base de deux cohortes harmonisées.
Meurent-ils d'autre chose ?
L'étude allemande sur les décès à domicile et ce que son titre provocateur montre réellement du vieillissement lent.
Le vieillissement comme moteur en amont
Pourquoi ApoE4 ne provoque rien à un ou dix ans, et pourquoi une statine, malgré son importance, n'est pas un médicament de longévité.
Génétique et environnement
Pourquoi le chiffre de cinquante pour cent change moins qu'il n'y paraît, et comment 150 ans de changements ont triplé l'espérance de vie.
Helen Reiker et les centenaires fumeurs
Des centenaires dont les habitudes contredisaient toutes les recommandations, y compris des porteurs d'ApoE4 sans alzheimer.
Existe-t-il un plafond ?
Un maximum statistique autour de 115 ans, la courbe qui commence à fléchir, et pourquoi il préfère viser les décennies aujourd'hui perdues.
Les enfants de centenaires
Quinze ans de suivi longitudinal des descendants et de leurs conjoints : huit ans de moins d'âge biologique et une charge liée à l'âge divisée par deux.
Du gène au médicament
CETP et ApoC3, le précédent PCSK9 et comment la génétique humaine a réduit le risque du développement.
IGF-1 et pléiotropie antagoniste
Une signalisation qui protège tôt et nuit tard, et un anticorps qui a allongé vie et santé chez des animaux âgés.
Sirtuine 6 et vecteurs à ARN messager
Pourquoi le resvératrol et la sirtuine 1 ont déçu, pourquoi la sirtuine 6 semble différente, et comment les vecteurs atteignent le foie sans toucher à l'ADN.
Les quatre conditions et l'échelle en douze points
Cellules, animaux âgés, prévention de plusieurs maladies et mortalité globale : le cadre complet de notation.
Restriction calorique et recherche d'un mimétique
Quarante pour cent chez la souris, l'impossibilité de manger quarante pour cent de moins, et comment les agonistes du GLP-1 ont rejoint le même problème autrement.
Metformine et logique du repositionnement
De la prévention du diabète aux évolutions du COVID, au SOPK et à la dégénérescence maculaire - et l'argument pour y ajouter le vieillissement.
Les quatre mieux notés, et qui décide
Metformine, inhibiteurs de SGLT2, agonistes du GLP-1 et bisphosphonates, avec les sociétés savantes, le modèle de clinique pour Abou Dabi et le financement biomarqueurs avec Dan Belsky.
GLP-1 : origine, portée et contreparties
Du monstre de Gila aux effets indépendants du poids chez des animaux de poids égal, avec les questions musculaires et digestives associées.