„Véletlenül öregítettem magam": mit árul el a rapamicin a biológiai kor-tesztekről
Bryan Johnson abbahagyta a rapamicint, miután egy epigenetikus órákra épülő tanulmány arra utalt, hogy az gyorsítja az öregedését. Dr. Brad Stanfield háziorvos — aki maga is rapamicin-vizsgálatot vezet — szerint a következtetés megelőzi az adatot, mert a biológiai kor-teszteket soha nem validálták valódi kimenetekhez. Az ő javaslata: az intervenciókat kemény végpontok és randomizált humán vizsgálatok alapján ítéljük meg, ne egy tesztlap száma alapján.
Áttekintés
A videó egy orvos soronkénti reakciója Bryan Johnson bejelentésére, miszerint a nagyjából öt éven át longevity-célból szedett rapamicin láthatóan gyorsította az öregedését. Dr. Brad Stanfield azzal kezdi, honnan érkezik: gyakorló háziorvos, aki randomizált humán vizsgálatokból és klinikai irányelvekből épít protokollt, és jelenleg maga is humán rapamicin-vizsgálatot vezet.
Végigveszi a molekula történetét — a Húsvét-sziget talajából került elő, gombaellenes szerként fejlesztették, majd 1999-ben erős immunszupresszánsként engedélyezték szervátültetéshez —, és elmagyarázza, hogy ez a hírnév, plusz a szabadalmaztathatatlanság miatt tartott két és fél évig a saját vizsgálatának összegyűjtése. A preklinikai bizonyítékot valóban izgalmasnak nevezi, különösen az Interventions Testing Program eredményeit, amelyeket három külön laborban is megismételtek.
A kifogásának lényege a mérés: Bryan következtetése biológiai kor-teszteken és egy tizenhat epigenetikus órát vizsgáló preprinten nyugszik, és eddig egyetlen hosszú távú vizsgálat sem mutatta meg, hogy egy ilyen szám csökkentése kevesebb daganatot, kevesebb szív-érrendszeri betegséget vagy alacsonyabb halálozást jelentene. Jelzi a zavaró változók problémáját is: a Blueprint sok mindent változtat egyszerre, így nehéz a szájfekélyeket, a koleszterin-eltolódást és az emelkedett nyugalmi pulzust egyetlen molekulához kötni — bár a „hagyd abba és figyeld" teszt ésszerű lépés.
Ezután az egészet elhelyezi a bizonyítékpiramison: az esetismertetés az alján van, a randomizált vizsgálatok és a szisztematikus áttekintések a csúcsán, és egy látványos egyszemélyes történet nem előzheti meg a vizsgálatot. Zárásként a saját kutatását írja le — idősebb felnőttek, mozgás plusz heti everolimusz vagy placebo, elsődleges végpontként a 30 másodperces székből felállás teszt — mint azt a fajta bizonyítékot, ami tényleg elmozdíthatja a területet.
Kulcsmondatok
4Úgy találjuk meg a legjobb egészség-protokollt, hogy megnézzük, mit mutatnak a randomizált humán klinikai vizsgálatok.
Érdekes kutatási eszközök, de nem hiszem, hogy bárkinek ezek alapján kellene döntéseket hoznia magáról.
Nem lehet kikövetkeztetni, hogy pontosan mit is jelentenek ezek a biológiai kor-eredmények.
Most azt tartom a legjobbnak, ha a kemény végpontokra figyelünk: halálozás, daganatos és szív-érrendszeri betegségek arányára.
Kulcsgondolatok
9Kétféle út egy protokoll felépítéséhez
Az egyik randomizált vizsgálati adatokat és klinikai irányelveket gyűjt össze, majd szakemberek együtt fogalmaznak ajánlást. A másik egyetlen vállalkozó szellemű testen kísérletezik. Mindkettő ad következtetést, de nagyon eltérő súllyal.
Egy molekula, két hírnév
A rapamicin a Húsvét-sziget talajából került elő gombaellenes szerként, majd kiderült, hogy erős immunszupresszáns, és 1999-ben transzplantált betegekre engedélyezték. Ez a második identitás magyarázza a longevity-beszélgetés örökös óvatosságát.
Ami nem szabadalmaztatható, azt nem finanszírozzák
Mivel a molekula nem szabadalmaztatható, alig van üzleti ösztönző a vizsgálatokra. Stanfieldnek két és fél évébe telt közösségi finanszírozásból összeszedni a sajátjára a pénzt.
A transzplantációs adag nem longevity-adag
A rettegett mellékhatás-profil — fertőzések, rossz sebgyógyulás, anyagcsere-zavar — transzplantált betegektől származik, magas adag és további immunszupresszánsok mellett. Az egészséges önkénteseken futó vizsgálatok jóval alacsonyabb, időszakos adagot használnak.
Az állatkísérletes adat szokatlanul szilárd
A 2009-es élettartam-eredmény az Interventions Testing Programból jött, amely ugyanazt a protokollt három külön laborban futtatja egyszerre, éppen a reprodukálhatósági probléma miatt. Az ismétlések újra és újra hozták a hatást, akarbózzal kombinálva pedig nagyobbat.
mTORC1, mTORC2 — és hogy melyik változatot szeded
A longevity-érdeklődés az mTORC1 gátlásához kötődik, míg az mTORC2 az anyagcsere-mellékhatásokhoz. Az analógok szelektivitása eltér: Stanfield azért választotta az everolimuszt, mert inkább az mTORC1 felé húz.
A biológiai kor-tesztek validációs hiánya
Ha egy 60 éves 50-et, egy másik 70-et kap eredményül, még senki nem futtatta le azt a többéves követést, ami megmutatná, hogy a második tényleg többet betegszik. Amíg ez nincs meg, a szám mozgatása nem egyenlő az egészség mozgatásával.
Egy változó kiszűrése száz változó közül
Megjelentek szájfekélyek, lassú sebgyógyulás, koleszterin- és vércukor-eltolódás, emelkedett nyugalmi pulzus. Az abbahagyás és a visszarendeződés megfigyelése a legtisztább jel, ami egyetlen embernél elérhető — de attól még egyetlen ember.
A bizonyítékpiramis és az esetismertetés helye
Az esetismertetések és esetsorozatok az alapot alkotják; felettük a kohorszvizsgálatok, majd a randomizált vizsgálatok, a csúcson a szisztematikus áttekintések. Egy erős személyes történet nem előzi meg a vizsgálatot, bármilyen jól van megvágva a videó.
Gyakorlati tanulságok
6- 1
Az óra-eredmény érdekesség, nem ítélet 12:40
Rögzítsd a biológiai kor-eredményt, ha szereted követni, de ne kezdj el és ne hagyj abba semmit attól, hogy a szám elmozdult. Nem igazolt, hogy előrejelezné, mi történik veled.
- 2
Egyszerre egy dolgot változtass 14:20
Ha több új szokást indítasz egyszerre, és valami elmozdul, fogalmad sincs, melyik tette. Válaszd el annyira a változtatásokat, hogy olvasható legyen a jel.
- 3
Az elhagyás a legőszintébb teszt 16:20
Ha gyanítod, hogy valami mellékhatást okoz, vedd ki, és figyeld, visszarendeződik-e. Itt is ez fordította a gyanút következtetéssé.
- 4
Kérdezd meg, hol áll az állítás a piramison 19:30
Mielőtt átveszel valamit, nézd meg, egy ember beszámolóján, megfigyeléses vizsgálaton vagy randomizált vizsgálaton nyugszik-e. A címke megváltoztatja, mennyi súlyt érdemel.
- 5
Kemény végpontokhoz horgonyozz 20:40
A halálozás, a daganatos megbetegedések és a szív-érrendszeri események számítanak igazán. Az ilyen múlttal rendelkező mérőszámokat részesítsd előnyben a még validálás alatt álló pontszámokkal szemben.
- 6
Előbb az alapok, aztán a kísérletek 21:30
A legnagyobb hozam továbbra is abból jön, amit az orvoslás alapként ajánl. A vékony humán bizonyítékú, egzotikus beavatkozásoknak valós kockázatuk van.
Témák & fejezetek
15Egy orvos felvezeti a reakciót
Stanfield bemutatja a videót, és elmondja, hogy maga is humán rapamicin-vizsgálatot vezet — ezért érdekli a történet.
Vizsgálatokból vagy önkísérletből épített protokoll
Elmagyarázza, hogyan születnek a klinikai irányelvek randomizált adatból, és mennyire más ez, mint egy személyes protokollt összerakni.
A Húsvét-sziget talajától a gombaellenes szerig
A rapamicin eredettörténete: a hatvanas években egy barlangi talajmintából került elő, és először gombás fertőzések kezelésének gondolták.
Miért nem finanszírozza senki ezeket a vizsgálatokat
A molekula nem szabadalmaztatható, így nincs üzleti megtérülés — Stanfield két és fél éven át közösségi finanszírozásból gyűjtött a sajátjára.
Az 1999-es engedély és az immunszupresszió gondja
A transzplantációs engedély nehéz hírnevet adott a rapamicinnek, és megnehezítette az egészségeseken futó vizsgálatok elindítását.
A 2009-es egér-eredmény és az ITP
Élettartam-növekedés idősebb egerekben, három laborban megismételve, és nagyobb hatás akarbózzal kombinálva.
Hogyan hat: mTORC1
A longevity-hipotézis mögötti növekedési útvonal, és hogy a mozgás meg a fehérje aktiválja, míg a gyógyszer közvetlenül gátolja.
A biológiai kor-tesztek problémája
Stanfield elmagyarázza, miért nem szabadna validálatlan óra-eredményekre alapozni étrend-, kiegészítő- vagy gyógyszerdöntéseket.
mTORC2, szelektivitás és a készítmény formája
Miért számít, melyik analógról van szó: a változatok eltérően hatnak az mTORC1-re és mTORC2-re, ami a mellékhatásokat is befolyásolja.
Az adagolási kísérletek
Heti sémák, vérszint mérése 90 perc után és egészen 96 óráig, és kérdések arról, valójában milyen magas volt az adag.
Mellékhatások és a leállítás döntése
Szájfekélyek, lassú gyógyulás, koleszterin- és vércukor-változás, emelkedett nyugalmi pulzus — és mi történt az abbahagyás után.
A preprint és a tizenhat epigenetikus óra
A tanulmány, ami a „gyorsuló öregedés" címet hozta, és a zavaró tényezők, amelyek megnehezítik az értelmezését.
A bizonyítékpiramis
Esetismertetés az alján, randomizált vizsgálatok és szisztematikus áttekintések a tetején — és hogy miért számít a sorrend.
Stanfield saját vizsgálata
Idősebb felnőttek, mozgás plusz heti everolimusz vagy placebo, elsődleges végpontként a 30 másodperces székből felállás teszt.
Zárás: kemény végpontok és a megosztott eredmény
Kérés, hogy az öregedést halálozással és betegségaránnyal mérjük — és elismerés azért, hogy valaki akkor is közzéteszi az eredményt, ha nem jött be.