Halott a rapamicin? Matt Kaeberlein evidenciaalapú érvelése a legjobb jelöltről
Matt Kaeberlein evidenciaalapú érvelést épít arra, hogy a rapamicin messze nem halott: továbbra is a legrobusztusabb, legjobban reprodukálható longevity-beavatkozás laboratóriumi állatokban, az egerek élettartamát akár mintegy 30%-kal is megnyújtja, még akkor is, ha középkorban kezdik. Végigveszi a preklinikai adatokat, amelyek szerint a rapamicin helyreállítja a szív-, immun- és szájüregi funkciót, majd áttekinti a növekvő, de tökéletlen emberi bizonyítékokat, és elmagyarázza, miért értelmezték félre a sokat idézett edzéskísérleteket.
Áttekintés
A szkepticizmus hullámára válaszolva Matt Kaeberlein longevity-kutató mélyre ható, adatvezérelt vizsgálatot végez arról, hogy a rapamicin megérdemli-e még a helyét az öregedésbefolyásoló beavatkozások élén. A terület jel-zaj problémájával kezd, megjegyezve, hogy olyan kritikusok, mint Chris Masterjohn és Bryan Johnson, kutatói háttér nélkül alakították a közvéleményt.
Ezután áttekinti a preklinikai adatokat: a rapamicin akár mintegy 30%-kal is megnyújtja az egerek élettartamát, működik középkorban indítva, és az öregedés visszafordítása helyett helyreállítja a szív, az immunrendszer, a petefészek, az agy és a szájüreg funkcióját. Kiemel olyan kísérleteket, amelyek szerint a szív öregedése tíz hét alatt visszafordul, az öreg immunrendszer hat hét kezelés után teljesen reagál az influenzaoltásra, a fogágybetegség nyolc hét alatt visszafordul, és egyetlen tizenkét hetes kúra több mint 60%-kal növeli a hátralévő várható élettartamot.
A klinikai átültetésre térve ismerteti a Dog Aging Project TRIAD vizsgálatát, valamint a rapamicin egy készítményének első feltételes FDA-jóváhagyását macskák szívbetegségére, amit az első jóváhagyott geroterápiaként keretez. Embereknél a bizonyíték főként kis, statisztikailag alulméretezett vizsgálatokból és a heti egyszeri, mintegy 6 mg-os off-label használatból származik, ahol a szájfekély az egyetlen következetes mellékhatás.
Kaeberlein összefoglalja a biztató irányadó jeleket az immun- és vírusellenes védelemben, az APOE4-hordozók agyi véráramlásában, a petefészekfunkcióban, a fogágy egészségében és a korábbi vírusfertőzéshez köthető krónikus fáradtság szindrómában. Zárásként tisztázza, hogy a Stanfield-féle edzéskísérlet és a PEARL-vizsgálat nem mutatja, hogy a rapamicin ártana az egészséges öregedésnek, és amellett érvel, hogy a rapamicin elevenebb, mint valaha, és továbbra is a legerősebb jelölt az emberi öregedés biztonságos befolyásolására, várva a magas színvonalú vizsgálatokat, amelyekre a területnek még szüksége van.
Kulcsmondatok
5Ez a leghatékonyabb longevity-gyógyszer, amivel ma rendelkezünk. Az elmúlt 15 évben is az volt.
A rapamicin nem fordítja vissza az öregedést. Nem tesz egy öreg egeret fiatal egérré.
Mindössze 12 hét rapamicin elég volt ahhoz, hogy a hátralévő várható élettartam több mint 60%-kal nőjön.
Szerintem az mTOR-ral tényleg fogást találtunk valami fontoson.
Úgy hiszem, a rapamicin elevenebb, mint valaha.
Kulcsgondolatok
9Jel-zaj probléma, nem halott gyógyszer
Kaeberlein a rapamicin halálának vitáját a longevity zajproblémájának tüneteként mutatja be, amelyben kutatói múlt nélküli befolyásos hangok, például Chris Masterjohn és Bryan Johnson alakítják a megítélést. Célja, hogy a valós adatok alapján elválassza a következtetést a spekulációtól.
A Húsvét-szigettől a klinikáig
A rapamicint, amelyet Rapa Nuiról neveztek el, több mint 20 éve hagyta jóvá az FDA transzplantációs kilökődésgátló gyógyszerként, ahol sirolimuszként ismerik. Ez a múlt évtizedes emberi biztonsági adatokat ad, de egyben a beteg pácienseknél alkalmazott magas napi dózisok által formált hírnevet is.
A legrobusztusabb longevity-gyógyszer egerekben
A rapamicin akár mintegy 30%-kal is megnyújtja az egerek élettartamát, és ami fontos, működik középkorban indítva. Tucatnyi laboratórium reprodukálta élettartam- és egészséges élettartam-előnyeit, ezzel a legmegbízhatóbb longevity-beavatkozás laboratóriumi állatokban.
A funkció helyreállítása, nem az öregedés visszafordítása
Kaeberlein hangsúlyozza, hogy semmi sem fiatalít meg egy öreg állatot, de a rapamicin legalább öt rendszerben helyreállítja a funkciót: agy, szív, immunrendszer, petefészek és szájüreg. A helyreállítás, nem pusztán a hanyatlás lassítása teszi vonzóvá az emberi vizsgálatokhoz.
Szív- és immunmegfiatalítás hetek alatt
Peter Rabinovitch echokardiográfiás munkájában tíz hét rapamicin visszafordította a bal kamra tömegének és funkciójának életkorfüggő változásait. Pan Zheng klasszikus kísérletében hat hét rapamicin teljesen helyreállította az öreg egerek képességét, hogy oltás után túléljék a halálos influenzadózist.
A fogágybetegség visszafordítása
Jonathan An munkája megmutatta, hogy az öreg egerekben kialakul a fogágybetegség három meghatározó jellemzője, és hogy nyolc hét rapamicin mindhármat visszafordítja, beleértve a fogak körüli csont látható újranövekedését. Ez az öreg szövetben helyreállított funkció újabb példája.
Rövid adagolás, tartós élettartam-nyereség
Alessandro Bitto azt találta, hogy egyetlen 12 hetes rapamicinkúra 20 hónapos egerekben több mint 60%-kal növelte a hátralévő várható élettartamot, ami nagyobb nyereség, mint maga a kezelési ablak. Ez inkább a funkció valódi helyreállítására utal, mintsem az öregedés puszta szüneteltetésére.
Kutyák, macskák és az első geroterápia
A Dog Aging Project TRIAD vizsgálata statisztikailag a kutyák élettartamára van méretezve, míg kisebb biztonsági vizsgálatok pozitív szív- és életminőség-jeleket mutattak. Eközben egy rapamicinkészítmény feltételes FDA-jóváhagyást kapott macskák szívbetegségére, amit Kaeberlein az első jóváhagyott geroterápiának nevez.
Emberi jelek sok rendszerben
Embereknél a heti, mintegy 6 mg-os adagolás a norma, és a szájfekély a fő mellékhatás. Az irányadó bizonyítékok előnyökre utalnak az oltásra és vírusra adott válaszban, az APOE4-hordozók agyi véráramlásában, a petefészekfunkcióban, a fogágy egészségében és a krónikus fáradtság szindrómában, különösen a vírusfertőzés utáni esetekben.
Gyakorlati tanulságok
7- 1
A sirolimusz és a rapamicin ugyanaz a gyógyszer 8:00
Ha sirolimuszról vagy a Rapamune márkanévről olvasol, az ugyanaz a molekula, mint a rapamicin, csak a klinikai világban másképp formulázva és elnevezve.
- 2
A dózis és a kontextus megváltoztatja a mellékhatásprofilt 12:00
A hosszú mellékhatáslista a transzplantált páciensek magas napi dózisaiból ered, akik más immunszupresszánsokat is szednek; az egészséges embereknél alkalmazott alacsony heti adagolás egészen máshogy néz ki.
- 3
Hogyan ismerd fel a kétes élettartam-állításokat 50:00
Légy szkeptikus a látványos százalékos nyereségekkel szemben; a 900 napos szabály szerint a hatalmas százalékos meghosszabbítások általában azt jelentik, hogy a kontrollállatok betegek és rövid életűek voltak, nem azt, hogy a gyógyszer rendkívüli volt.
- 4
A heti adagolás az off-label emberi norma 1:12:00
A legtöbb off-label és vizsgálati használat a heti egyszeri, mintegy 6 mg körül összpontosul, és ezen a szinten a szájfekély az egyetlen statisztikailag szignifikáns mellékhatás.
- 5
A vírusfertőzés utáni krónikus fáradtság mutatja a legtisztább jelet 1:25:00
Azok, akiknél a krónikus fáradtság súlyos vírusfertőzést követett, sokkal nagyobb eséllyel reagáltak a rapamicinre, ami egybecseng a vírusbetegség és a gyulladás körüli előnymintázatával.
- 6
Az edzéskísérleteket félreértették 1:28:00
A rapamicin tompíthatja a kezdeti kezdő-nyereséget, amikor mozgásszegény emberek elkezdenek edzeni, de ez semmit sem mond a hosszú távú izom- vagy öregedéshatásokról, és a hosszabb vizsgálatok akár megőrzött izomtömegre is utalnak.
- 7
Még mindig a legerősebb jelölt, jobb vizsgálatokra várva 1:31:30
Az állati adatok és az irányadó emberi jelek együtt azt mutatják, hogy a rapamicin továbbra is a legjobb jelenlegi esély az öregedésbiológia biztonságos befolyásolására, és a területnek most magas színvonalú klinikai vizsgálatokra van szüksége.
Témák & fejezetek
14A longevity jel-zaj problémája
Kaeberlein bemutatja az epizódot és a terület növekvő nehézségét, hogy elválassza a valós bizonyítékot a felhajtástól és a spekulációtól.
A rapamicin elleni visszahatás
Kitér a kritikusokra és a félreértelmezésekre, Chris Masterjohntól és Bryan Johnsontól a Stanfield-féle edzéskísérletig.
Mi a rapamicin
A gyógyszer eredete Rapa Nuin, FDA-jóváhagyása transzplantációs gyógyszerként, és miért ugyanaz a molekula a sirolimusz és a rapamicin.
Adagolás és a transzplantációs kontextus mellékhatásai
Miért a beteg pácienseknél alkalmazott magas napi dózisokat tükrözi a klasszikus mellékhatáslista, és miért számít a dózis és a kontextus.
A legrobusztusabb longevity-gyógyszer egerekben
A rapamicin mintegy 30%-os élettartam-meghosszabbítása, középkorban indítva jelentkező hatása és páratlan reprodukálhatósága.
A funkció helyreállítása, nem az öregedés visszafordítása
A különbség egy öreg állat megfiatalítása és a funkció helyreállítása között öt dokumentált rendszerben.
A szív öregedésének visszafordítása
Rabinovitch echokardiográfiás adatai, amelyek szerint a rapamicin tíz hét alatt visszafordítja a szív életkorfüggő változásait.
Az öreg immunrendszer megfiatalítása
Pan Zheng influenzaoltásos kísérlete, amelyben a rapamicin helyreállítja a halálos dózis túlélését öreg egerekben.
A fogágybetegség visszafordítása
Jonathan An munkája, amely visszafordítja a szájüregi öregedés három meghatározó jellemzőjét, beleértve a csont újranövekedését.
Rövid adagolás, tartós élettartam-nyereség
Bitto 12 hetes kúrája, amely több mint 60%-kal növeli a hátralévő élettartamot, és amit ez a helyreállított funkcióról sugall.
Reprodukálhatóság és a 900 napos szabály
Miért a rövid életű kontrollok műtermékei a hatalmas százalékos élettartam-állítások.
Társállatok és a Dog Aging Project
A TRIAD és a korábbi biztonsági vizsgálatok kutyákon, valamint a rapamicin első feltételes FDA-jóváhagyása macskákra.
Rapamicin embereknél: adagolás, biztonság és előnyök
Heti adagolás, szájfekélyek és irányadó jelek az immun-, agyi, petefészek-, szájüregi és krónikus fáradtsággal kapcsolatos kimenetelekben.
Izom, adagolási kérdések és az ítélet
Hogyan értették félre a Stanfield- és PEARL-vizsgálatokat, a nyitott adagolási kérdések és Kaeberlein zárása Steve Austaddal.