Un nouveau traitement de la maladie d'Alzheimer : recabler le reseau du mode par defaut
Ken Marash, PDG de Synaptica, decrit une approche non invasive de la maladie d'Alzheimer qui combine la SMT et l'EEG pour personnaliser la stimulation du reseau du mode par defaut du cerveau. Dans deux etudes de phase 2 controlees par placebo, la therapie a ralenti le declin cognitif et fonctionnel dans des proportions frappantes, redefinissant Alzheimer comme un trouble des reseaux plutot que de la seule amyloide.
Aperçu
Matt Kaeberlein s'entretient avec Ken Marash, cadre de longue date de la neuromodulation venu de Boston Scientific et desormais a la tete de Synaptica. Plutot que de se concentrer sur l'elimination des plaques amyloides, Synaptica personnalise la stimulation magnetique transcranienne (SMT) non invasive pour restaurer la fonction du reseau du mode par defaut (RMD), le reseau cerebral le plus perturbe dans la maladie d'Alzheimer.
L'innovation cle est le couplage de la SMT avec l'EEG, afin que l'equipe puisse confirmer en temps reel qu'elle sollicite les bons circuits au sein du precuneus, une structure tres variable. Ken detaille deux etudes de phase 2 publiees et controlees par placebo dans lesquelles la therapie a ralenti le declin sur des criteres cognitifs et fonctionnels d'environ 82 pour cent a 24 semaines, et a preserve encore mieux la fonction quotidienne. Il explique la base mecanistique, notamment la hausse du BDNF, la baisse de la neuroinflammation et la reduction de l'amyloide dans des modeles animaux, en soulignant que ces resultats restent experimentaux.
La conversation redefinit Alzheimer comme une maladie de dysfonctionnement des reseaux qui pourrait debuter des decennies avant les symptomes. Ils explorent aussi un resultat adjacent fascinant : une stimulation courte et personnalisee a semble ameliorer la memoire de volontaires sains pendant une semaine. Ken conclut par la vision d'une therapie largement disponible et abordable, et un appel a penser en biologie des systemes plutot qu'a une seule molecule coupable.
Phrases clés
5Ils ont publie un essai de phase 2 et les donnees montraient un ralentissement de 82 pour cent a 24 semaines sur une mesure globale de la demence.
C'est comme Manhattan. Si vous vous trompez d'un pate de maisons, vous pouvez vous retrouver dans un tout autre quartier.
Et si Alzheimer etait une maladie de dysfonctionnement des reseaux ?
Sur le plan fonctionnel, nous avons ralenti la maladie de 109 pour cent, c'est-a-dire que le groupe actif s'est en fait ameliore.
Une seule cure de stimulation peut ameliorer la memoire, et la duree de cet effet atteint jusqu'a 7 jours.
Idées clés
9La neuromodulation arrive a maturite
Ken a passe environ une decennie chez Boston Scientific a voir la stimulation electrique devenir un domaine d'environ 7 milliards de dollars. D'une idee marginale, elle est devenue une medecine courante, complementaire des medicaments contre la douleur et la maladie de Parkinson.
Le reseau du mode par defaut
Le RMD est le reseau de la memoire episodique et de l'autoreference du cerveau, le plus actif quand l'esprit est au repos et vagabonde. C'est le reseau le plus touche par la maladie d'Alzheimer.
Comment la SMT atteint le cerveau
Des bobines en forme de papillon generent un champ magnetique bref et intense qui induit de l'electricite a deux ou trois centimetres de profondeur. Des millions de neurones se depolarisent de facon non invasive, et le patient ne ressent guere plus qu'un leger clic.
La SMT avec EEG confirme la cible
Coupler la stimulation a un EEG a 64 canaux permet de voir ou circule l'energie dans le cerveau. Pour la premiere fois, on peut confirmer que le RMD est sollicite plutot que de viser a l'aveugle.
Personnalisation et dose
Le precuneus peut varier de plusieurs centimetres d'une personne a l'autre, et deplacer la bobine d'un centimetre change nettement la connectivite. La dose est calibree pour chaque patient afin de rester sure et efficace.
Alzheimer comme trouble des reseaux
Ken soutient que l'amyloide est un produit, non la cause premiere de la maladie. Le dysfonctionnement du RMD pourrait apparaitre 20 ans avant les symptomes et entretenir un cercle vicieux d'inflammation et de depot de proteines.
Resultats de la phase 2
Chez 50 patients controles par placebo, la therapie a ralenti le declin du CDR-SB de 82 pour cent a 24 semaines et preserve la fonction quotidienne de 109 pour cent. L'observance a atteint 94 pour cent, avec des effets secondaires legers et non limitants.
Mecanisme d'action
Les travaux publies montrent une hausse du BDNF dans le plasma humain, une sensibilite accrue a la dopamine et une baisse de l'IL-6 dans des modeles animaux. L'amyloide a ete reduite dans cinq modeles animaux differents.
Amelioration de la memoire chez les personnes saines
De petites etudes croisees en aveugle suggerent que trois minutes de stimulation personnalisee peuvent ameliorer la memoire de 40 a 60 pour cent chez des volontaires sains. Le benefice a semble durer jusqu'a sept jours.
Enseignements pratiques
6- 1
Le repos nourrit la memoire 10:30
Le reseau du mode par defaut integre les experiences en memoire quand l'esprit est au repos. S'accorder des temps calmes, sans ecran, peut favoriser la consolidation de la journee.
- 2
Gardez une curiosite critique 1:30
Des resultats precoces prometteurs doivent encore etre confirmes par des essais plus larges. Evaluez les therapies experimentales avec un scepticisme sain et un accompagnement professionnel qualifie.
- 3
Penser en systemes, pas en causes uniques 34:00
Les maladies complexes se ramenent rarement a une seule molecule. Un etat d'esprit de biologie des systemes invite a une approche multimodale de la sante cerebrale a long terme.
- 4
La fonction, ce que ressentent les familles 47:00
Les capacites du quotidien comme cuisiner, s'habiller ou utiliser un telephone preservent l'autonomie. Proteger la fonction allege le fardeau des aidants.
- 5
Le mode de vie compte toujours 59:00
Le lien social, les environnements stimulants et les activites mentalement exigeantes montrent des benefices modestes mais reels. Ils peuvent completer d'autres approches de la sante cerebrale plutot que les concurrencer.
- 6
La personnalisation plutot que le hasard 59:40
Pour le cerveau, les approches precises et calibrees valent mieux que les solutions uniformes. Il est legitime de demander comment une therapie est ciblee sur l'individu.
Sujets et chapitres
15Pourquoi repenser Alzheimer
Matt pose les limites des traitements centres sur l'amyloide et presente Ken Marash et l'approche par les reseaux de Synaptica.
De Boston Scientific a Synaptica
La decennie de Ken dans la neuromodulation et comment ce domaine est devenu un complement de plusieurs milliards a la therapie medicamenteuse.
Le resultat qui l'a fait changer d'avis
Le chiffre phare de la phase 2, 82 pour cent de ralentissement, qui a convaincu un sceptique declare de se joindre au projet.
Decouvrir le reseau du mode par defaut
Ce qu'est le RMD, pourquoi il gouverne la memoire episodique et le sentiment de soi, et comment il defaille dans Alzheimer.
Comment cartographier les reseaux cerebraux
L'usage de l'IRM fonctionnelle au repos et en tache pour reveler quelles regions communiquent entre elles.
Comment fonctionne la SMT
Stimulation magnetique non invasive, bobines en papillon, et ce que l'on ressent reellement pendant une seance.
Ajouter l'EEG pour voir la cible
Coupler la SMT et l'EEG pour confirmer que les bons circuits sont sollicites.
Le probleme du precuneus
La variabilite individuelle en taille, position et connectivite, et pourquoi la dose et le placement doivent etre personnalises.
Alzheimer comme maladie des reseaux
L'argument selon lequel l'amyloide vient en aval d'un dysfonctionnement precoce et auto-entretenu des reseaux.
Un etat d'esprit de biologie des systemes
Depasser la pensee lineaire a cible unique vers des combinaisons personnalisees et multimodales.
Au coeur de l'essai de phase 2
Conception, criteres d'evaluation et resultats cognitifs et fonctionnels frappants chez 50 patients.
L'extension a 52 semaines
Des benefices durables et des ameliorations des symptomes comportementaux comme l'agitation et l'apathie.
Mecanisme d'action
BDNF, sensibilite a la dopamine, inflammation reduite et baisse de l'amyloide dans des modeles animaux.
La route vers l'homologation
Le traitement des donnees, l'essai pivot et une possible arrivee sur le marche vers 2030.
La memoire au-dela d'Alzheimer
Ameliorer la memoire chez les personnes saines et une vision de therapie accessible et abordable.